《辐射76》的故事发生于76号避难所,该避难所的记录存在于钢铁兄弟会总部Citadel的电脑中,是17个受控制的避难所之一。这里可容纳有500人,计划在核战20年后开放。此外,该避难所还有一起外星人绑架事件的记录。在游戏中,每个从避难所走出来的都会是玩家,这是一款完全在线游戏。官方表示准备了专门的服务器支持数年的运营,玩家的角色不换绑定在固定服务器上,可以随时同好友一起游玩。
本作拥有全新的地形建模技术,世界范围比《辐射4》还要大四倍,玩家可以选着独自进行冒险,但是多人合作的略去会更大,玩家可以组成4人小队以前完成任务。此外,玩家可以在任何地方制作自己的家园,但是敌人可能会摧毁这些建筑。另外官方放出《辐射76》收藏版包含内容,包括夜光地图、可穿戴T-51b动力装甲头盔以及游戏内物品等。